明嘉靖年間，境內曾一度受到倭寇的嚴重騷擾。嘉靖三十四年（公元1555年）五月，一伙倭寇由山東日照登陸，流劫翰榆、沭陽、桃源，一直到清河縣碼頭鎮，才被軍民全殲。嘉靖三十六年，倭寇由通州流劫到揚州，然后分兩路北上，一路沿運河突犯淮安，掠民船40余只后遁去。一路侵人盱眙城，再過淮犯泗州，攻城未克，又分眾攻人清河縣治小清口，焚掠后東下，侵擾山陽、安東。嘉靖三十八年初夏，盤踞廟灣的倭寇又聚眾數千西犯淮安城，巡撫李遂率官兵及山陽縣民練在縣東姚家蕩一帶大敗倭寇，倭患自此基本平息。
    在抗倭斗爭中，淮安河下人沈坤和他組織的民練發揮了重大作用。沈坤是嘉靖辛丑科狀元，回鄉守母喪期間，正值倭警頻傳。他遂散家財召募千余名鄉兵，嚴格訓練，顯示出很強的戰斗力，被稱為“狀元兵”。今姚家蕩的埋倭墩，就是“狀元兵”和官兵一起全殲倭寇的遺跡。
    明末清初，淮安府一帶又經歷了一場斷續的歷時10年的動亂。祟禎九年（公元1636年）秋，上百萬農民起義軍進入盱眙縣境，攻人縣城。次年正月，張獻忠合羅汝才、馬守應、劉國能等，自湖北襄陽東下，與江北農民起義軍革里眼、左金玉等會合，在攻陷六合、天長等縣后，再次攻克盱眙。
    崇禎十七年，隨著北京城破，祟禎皇帝自縊，朱明皇室如驚弓之鳥，經清江浦、淮安等地倉皇南逃；兵匪則更肆行無忌，焚殺淫掠之事，時有發生。四月末，李自成起義軍董學禮部占領宿遷等地，準備進而渡過淮河，被漕督路振飛、巡撫王燮組織的衛漕部隊和“義勇”擊敗。
    此間，明總兵劉澤清率一批驕兵悍將駐守淮安府城，他們為建府第營房而大興工役，甚至“壞諸生祠及民舍以為用”, 又設卡抽稅，增加田賦。而所部將士，更態肆擾掠，搞得民怨沸騰。順治一年（公元l645年）五月，風聞清軍南下，劉澤清即日夜搜索民船，而后乘船從澗河至廟灣浮海而遁。
    然而此間，明督師史可法在淮北白洋河和黃河一線，率領將士堅決抵抗清軍，一度擊敗清軍，收復宿遷城。后因劉澤清投降，清豫親王多鐸率部攻占泗州、盱眙，史可法被迫退回揚州。
    稍后，淮安府的厲豫、海州南境的李二和尚、山陽張華山等紛紛聚眾千人至數千人起義，在淮安、沭陽等地痛擊清兵。厲豫曾率義軍圍攻淮安城，后兵敗不知所終。山東榆園軍在沭陽民眾的配合下，還曾攻下沭陽城，殺死清廷所委知縣。